L’inesauribile sviluppo delle nosologie, tassonomie e nomenclature. L’esempio dei tumori cerebrali

Davide Schiffer, Laura Annovazzi, Marta Mellai.

La nosografia dei tumori cerebrali, nata nel secolo XIX ad opera di Virchow nel quadro della costruzione delle grandi nosologie della Medicina, si è evoluta con il continuo avanzamento scientifico, riflettendo il progressivo sviluppo delle conoscenze su queste malattie di prognosi infausta. Oggi, con le moderne possibilità terapeutiche e tecnologiche possiamo contare su di un maggior numero di guarigioni o sull’allungamento del periodo di sopravvivenza dalla diagnosi o dall’intervento per molte neoplasie. Purtroppo per alcuni tumori – in primo luogo il “glioblastoma multiforme”, il più maligno dei gliomi – la prognosi e la sopravvivenza non sono cambiate molto negli ultimi cinquant’anni, nonostante gli accaniti tentativi in campo biologico, molecolare, chirurgico, neuroradiologico e radio- chemio-terapeutico.

A partire da allora, ogni nuova acquisizione scientifica sui tumori cerebrali accrescendo le nostre conoscenze si è riflessa sull’evoluzione della loro nosografia che ha dovuto necessariamente contenere la loro eziologia e  prognosi. Per i gliomi questo si è tradotto in una migliore possibilità di trattamento, ma scarsamente per il “glioblastoma” dove ci ha condotti soltanto a capire le cause del suo mancato controllo locale.

Se volgiamo lo sguardo al passato e risaliamo ai primi approcci scientifici al problema dei tumori cerebrali, constatiamo che la loro nosologia e tassonomia sono state all’inizio l’unica meta della ricerca scientifica, in omaggio all’etimologia dei due vocaboli:  νόσος, “malattia” e λόγος, “discorso” e tassonomia, ταξις, “ordinamento” e νομος, “norma o regola”. Il loro perfezionamento è stato per lungo tempo il bersaglio del relativo progresso scientifico, non potendone avere identificati altri. A cavallo fra il XIX e il XX secolo la nosografia rappresentava l’unica possibilità di conoscenza etiologica, in linea con il principio linneiano del nomina si nescis perit et cognitio rerum in cui denominare voleva dire conoscere, oggi diremmo nel quadro dell’assunzione del mondo esterno secondo categorie linguistiche (Sapir-Whorf) e ispirandosi alla ricerca di leggi atemporali e astoriche che per questo motivo erano valide. Ricordiamo la visione aristotelico-cristiana di Linneo, statica e perfetta, di una natura creata e il detto Species tot numeramus quot a principio creavit infinitum ens. La scienza ottocentesca, che pur aveva ottenuto grandi successi, era orientata a trovare verità universali che consentissero di separare il permanente dal transitorio e raggiungere così la razionalità scientifica e questo rappresentava il massimo di conoscenza che si potesse raggiungere.

In realtà, in assenza di qualsiasi possibilità terapeutica, il sistema classificatorio rispondeva ad una necessità pratica che era, in embrione, la previsione di sopravvivenza che si poteva fare in base alla morfologia del tumore. Il primo tumore intracranico fu operato a metà dell’ottocento e per lungo tempo l’ablazione chirurgica stata l’unica e incerta possibilità terapeutica, rappresentando quindi la previsione di sopravvivenza il massimo raggiungibile dal progresso scientifico. Un progresso in questa direzione sarà poi rappresentato dall’avvento delle classificazioni cosiddette istogenetiche della prima metà del secolo scorso (Bailey e Cushing, 1926), ispirate agli sviluppi dell’embriologia, che riconosceranno ai gliomi umani l’origine dalle cellule immature di glia e porranno la distinzione fra maligno e benigno sulla base dell’immaturità degli elementi cellulari costituenti. La prognosi delle forme tumorali si andrà poi affinando con l’approfondimento del fenotipo, il progresso della Neurochirurgia, della Radioterapia, Chemioterapia etc. Come la classificazione delle piante di Linneo, pur evolvendosi con l’inclusione dei nuovi dati scientifici, soprattutto di genetica, ha mantenuto la nomenclatura ispirata ai vecchi taxa che è rimasta valida tutt’oggi, così la classificazione dei tumori cerebrali si è enormemente arricchita, mantenendo le basi embriologiche e in gran parte anche la nomenclatura di un secolo fa.

Fin’oltre la metà del secolo scorso, la classificazione dei tumori cerebrali rappresentava pertanto il capitolo più importante e complesso della Neuro-oncologia, basato quasi esclusivamente sulla patologia e in continua evoluzione.  I neurochirurghi e neuroradiologi guardavano infatti con diffidenza ai neuropatologi che sembravano i soli possessori dell’arcano della classificazione dei tumori in continuo arrangiamento. L’aforisma era: il neuroradiologo diagnostica e il neurochirurgo opera un tumore che solo il neuropatologo sa cos’é.

Successivamente con lo sviluppo dell’immunologia e dell‘mmunoistochimica, nonché della genetica e biologia molecolare, alla conoscenza del fenotipo si aggiunse quella del genotipo che consentì un’analisi molecolare dei tumori, capace di produrre informazioni non solo utili ai fini di un affinamento diagnostico e quindi classificatorio, ma anche di porre la terapia post-chirurgica su razionali molecolari: il riconoscimento di pathway e step molecolari favorenti o sfavorenti la progressione e crescita del tumore, la loro disattivazione o attivazione mediante inibitori, anticorpi, costrutti retro-virali etc fino alla individuazione e sfruttamento terapeutico delle cellule staminali, i microRNA, per non parlare dell’importanza crescente dell’epigenetica. Oggi il mostruoso sviluppo della biologia e genetica molecolari e di biotecnologie associate sta modificando la diagnostica dei tumori e quindi la loro classificazione, con il riconoscimento di sotto-varietà fenotipicamente indistinguibili, affinando le prognosi e anche le possibilità terapeutiche. La Neuro-oncologia inoltre si è espansa per l’acquisizione di nuove tecniche chirurgiche (stereotassi, MRI intraoperatoria), radiologiche (MRI a diffusione, funzionale, a perfusione, spettroscopia, PET), radioterapiche (RT conformazionale, uso di protoni, metalli pesanti), chemioterapiche (agenti anti-blastici, inibitori, anticorpi, costrutti retro-virali) e assistenziali che  hanno accompagnato una vasta sperimentazione su modelli animali e si sono grandemente avvalse dello studio delle cellule staminali. Di grande aiuto è stato anche il perfezionamento della valutazione matematico-statistica delle variabili, comprese le sopravvivenze (OS = sopravvivenza generale e PFS = progression free survival).

Le modificazioni della nosografia hanno visto la scomparsa dalla nomenclatura di tipi o varietà tumorali e la comparsa ex-novo di altri e il raggiungimento di diagnosi integrate morfologico-molecolari.  Soprattutto dati di biologia molecolare e di immunologia, entrati nella nosografia dei tumori e associati all’informatica computerizzata, sono ampiamente utilizzati in tentativi terapeutici, con il fine di rendere possibile una terapia personalizzata, ritagliata sulle componenti nosografiche e biologiche generali, diretta al ritrovamento di algoritmi adeguati.

Una rapida analisi ci consente di rilevare dall’esame dei trattati sui tumori cerebrali che si sono susseguiti nel tempo a partire dall’inizio del secolo scorso (Bailey e Cushing, 1926; Zülch, 1956; Russell e Rubinstein, 1977-89; Schiffer, 1993-97; WHO, 2000-2007) come nuovi tipi tumorali si siano aggiunti, ad esempio: il tumore neuro epiteliale disembrioplastico, il liponeurocitoma cerebellare, il tumore glioneurale papillare, il tumore glio-neurale formante rosette del IV ventricolo, il tumore papillare della ghiandola pineale. Altri tipi tumorali sono scomparsi, ad esempio: lo spongioblastoma polare, distribuito oggi fra oligodendroglioma ed ependimoma, il miomedulloblastoma. Altri ancora hanno visto modificata la frequenza, come quella dell’astrocitoma diffuso a favore dell’oligodendroglioma. Altri tumori ancora sono diventati dubbi o sono scomparsi, ad esempio l’oligoastrocitoma e l’astroblastoma, o si sono suddivisi in sottotipi, come lo stesso glioblastoma multiforme. Fra le varie amplificazioni, delezioni e mutazioni geniche, sono da includere le ultime, quelle derivanti dallo studio delle metilazioni di MGMT (metilguanina-DNA-metiltransferasi, delle mutazioni di IDH (isocitrato-deidrogenasi) e di ATRX (alpha-thalassemia/mental retardation syndrome X-linked expression) che hanno condotto alla cancellazione dell’oligoastrocitoma (Reuss et al, 2015) e alla modificazione dei confini fra astrocitoma ed oligodendroglioma.

A questo punto si impone una considerazione generale che vale oggi per tutte le tassonomie e si ispira alla concezione relativistica della scienza moderna (Hanson, 1978;  Kuhn, 1999; Popper, 2010) secondo cui questa è storica e temporale, non giunge a verità assolute; essa avanza non per stratificazione di dati nel tempo, ma attraverso il cambiamento dei parametri. Il dato scientifico è cioè transeunte e temporaneo, storicamente determinato. Tutto ciò si è compendiato nella “sfida della complessità” (Morin, 2007; Bocchi e Ceruti, 2007) che conduce all’accettazione di un “pluralismo sistemico” di sistemi complessi come sono quelli biologici, in opposizione all’”invisibile semplice” che tende all’atemporale e astorico e cioè al divino dei sistemi semplici in cui c’è equivalenza fra input e output. L’apertura ai sistemi complessi, ricchi di contingenza e includenti il principio antropico (Barrow e Tripler, 2002), sostenuta dai tre grandi  rivoluzionari, Copernico, Darwin e Freud (Ceruti, 2014), stabilisce la fine dell’onniscienza (Ceruti, 2014) ed esclude la validità assoluta di ogni classificazione, storicizzandola.

Le modificazioni della nosografia, frutto di ricerche nei vari ambiti, non comportano una modificazione della realtà biologica. Il νοούμενoν o la “cosa” di Kant è irraggiungibile ed è esperita attraverso il linguaggio e modificata nel come si presenta all’osservatore dal mezzo usato per studiarla (Schiffer, 2011). Siamo sempre più consapevoli di questa mediazione e di trovarci in un dominio cognitivo e di interpretare le relazioni inter-fenomeniche sulla base del principio di causa ed effetto. In opposizione al naturalismo puro e semplice, prevale oggi l’approccio fenomenologico in cui ha importanza la struttura dell’esperienza (Husserl, 2007; Gallagher e Zahavi, 2012) e viene incluso il nostro “pregiudizio” che dipende dal nostro vissuto (Gadamer, 2001). L’unica validazione del dato da noi prodotto sarà data dall’intersoggettività scientifica, che è regolata dai transeunti parametri vigenti (Schiffer, 2011) e dalla loro operatività nel miglioramento del nostro vivere (diagnosi, prognosi, durata più lunga delle sopravvivenze o guarigioni).

E’ da prevedere che la nosografia dei tumori cerebrali, come tutte le nosologie, evolverà all’infinito a mano a mano che le nuove acquisizioni scientifiche renderanno i parametri vigenti non più validi. La nomenclatura potrà durare più a lungo, ma dovrà pur sempre essere rappresentativa di tutte le caratteristiche della neoplasia.

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Leggi l’articolo completo: Davide Schiffer, Laura Annovazzi, Marta Mellai, L’inesauribile sviluppo delle nosologie, tassonomie e nomenclature. L’esempio dei tumori cerebrali, in Scienze e Ricerche n. 26, 1° aprile 2016, pp. 52-54