Antidepressivi in gravidanza e rischio di malformazioni: quali evidenze dalla ricerca clinica?

di Cesario Bellantuono, specialista in psichiatria e psicofarmacologia clinica.

I disturbi depressivi e ansiosi interessano il 10% -15% delle donne in gravidanza. Gli SSRI rappresentano oggi gli antidepressivi più prescritti nelle donne che presentano gravi disturbi depressivi e/o ansiosi nel corso della gestazione. Studi recenti e meta-analisi hanno documentato che questi farmaci, quando impiegati nel primo trimestre di gravidanza, presentano un rischio di indurre malformazioni maggiori sostanzialmente sovrapponibile al rischio dei neonati non esposti a tali antidepressivi.  Sebbene in alcune ricerche sia stato riportato un rischio relativo di malformazioni cardiache lievemente superiore a quello di neonati non esposti a SSRI, il rischio assoluto di tali malformazioni risulta comunque basso (meno del 2%). Nella prescrizione degli antidepressivi lo specialista deve valutare attentamente i rischi potenziali del trattamento farmacologico e i rischi altrettanto importanti di un disturbo affettivo non trattato o trattato in modo inadeguato.

Una serie di studi epidemiologici condotti in diversi Paesi indica una prevalenza dei disturbi depressivi e d’ansia che interessa dal 10% al 15% delle donne in gravidanza; l’esordio della sintomatologia ansiosa e/o depressiva, spesso coesistente, è più frequente nei primi 2-3 mesi di gestazione. Questi dati sono stati confermati di recente in una ricerca condotta in quattro città italiane (Bari, Ancona, Verona e Udine) su 1600 donne al terzo mese di gestazione. In particolare, la suddetta ricerca ha evidenziato che circa il 12% delle donne intervistate era affetta da disturbi depressivi e ansiosi di notevole rilevanza clinica (Balestrieri et al. 2013)

Gli SSRI (Selective Serotonine Reuptake Inhibitors), che agiscono aumentando la disponibilità della serotonina a livello del sistema nervoso centrale, favorendo la “neurogenesi” (cioè la rigenerazione neuronale), rappresentano oggi la classe di antidepressivi (AD) più utilizzata, anche  in gravidanza e puerperio, nella terapia dei gravi disturbi depressivi (depressione maggiore ricorrente) e ansiosi (disturbo da panico, disturbo ossessivo-compulsivo, ansia generalizzata), (Bellantuono, 2013). Questi dati epidemiologici spiegano perché nell’ultimo decennio si sia sviluppato un crescente interesse da parte della comunità scientifica internazionale nel campo della “psichiatria e psicofarmacoterapia perinatale ” (Freeman 2014).

Ricerche di drug-utilization condotte prevalentemente in Europa (Paesi Scandinavi e Inghilterra) e Nord America (USA e Canada) documentano che circa il 10% delle donne  assume AD, in particolare SSRI, al momento del concepimento.  E’ stata anche riportata una spiccata tendenza all’interruzione della terapia nel primo trimestre (50-75% dei casi), nonostante sia noto che l’interruzione o anche la semplice riduzione della terapia antidepressiva comportino un rischio di riacutizzazione del disturbo affettivo nei primi tre mesi di gestazione (Cohen et al 2006; Jimenez-Solem et al., 2013). Questa strategia, che avrebbe lo scopo di evitare un’esposizione fetale a farmaci ritenuti a rischio, sottovaluta, invece, i rischi che i disturbi affettivi non trattati o trattati inadeguatamente, possono comportare per la madre, lo sviluppo del feto, il neonato e il decorso stesso della gestazione. Una donna affetta da disturbi ansiosi e/o depressivi in corso di gravidanza può, infatti, non aderire correttamente ai controlli medici previsti in questo periodo, alimentarsi in modo inadeguato, non riposare adeguatamente, fare uso di alcolici, sigarette, talora sostanze di abuso e nei casi più gravi (es. depressione con sintomi psicotici) manifestare idee o comportamenti autolesivi (rischio di suicidio).

Una condizione di grave ansia e depressione, inoltre, potrebbe determinare una serie di complicanze gestazionali (aborto spontaneo, parto pretermine, distacco della placenta, emorragie intrauterine, ecc.), oltre che neonatali (basso peso alla nascita, alterazioni dell’indice di Apgar, disturbi respiratori, elevati livelli di cortisolemia, ecc.) (Tabella 1). (Grigoriadis et al., 2013a).

tabella 1

Ricerche sui rischi di disturbi ansiosi e/o depressivi non trattati indicano inoltre che i nati da madri depresse e/o ansiose durante la gravidanza hanno una maggiore probabilità di sviluppare nell’adolescenza disturbi dell’umore e d’ansia (Davalos et al. 2012 ).

Le informazioni acquisite sui rischi del non trattamento di una grave condizione psicopatologica devono far riflettere sull’opportunità di riconoscere e trattare questi disturbi con tempestività e strategie terapeutiche adeguate che prevedano, nei casi più gravi, anche un trattamento psicofarmacologico. Uno stato depressivo, anche se di modica gravità, non trattato in gravidanza, rappresenta un accertato fattore di rischio per l’insorgenza di una depressione postpartum; circa il 40% di queste depressioni sono, di fatto, state precedute da sintomi o stati depressivi durante la gravidanza (depressioni antepartum) (Galbally et al. 2014)

Quali sono le evidenze scientifiche che la ricerca ha acquisito sulla sicurezza degli AD in gravidanza, in particolare nelle donne che li assumono nei primi tre mesi?

Oggi sappiamo che i danni strutturali provocati durante l’organogenesi (teratogenesi strutturale) dall’assunzione, durante il primo trimestre di gravidanza, di un farmaco potenzialmente tossico per lo sviluppo del feto sono rappresentati prevalentemente dalle “malformazioni congenite maggiori”. Quelle maggiormente riportate in seguito ad esposizione a farmaci (inclusi alcuni psicofarmaci) riguardano il cuore, il sistema nervoso centrale, l’apparato scheletrico, le labbra e il palato. Bisogna, tuttavia, ricordare a questo proposito che il rischio di una malformazione congenita è presente anche nelle donne gravide in buona salute, che aderiscono correttamente alle indicazioni del loro ginecologo e che non sono state esposte a farmaci, sostanze, alimenti o inquinanti ambientali considerati nocivi per lo sviluppo del feto.

La prevalenza delle malformazioni congenite maggiori nella popolazione generale non è un  dato facilmente quantificabile poiché può variare secondo la metodologia di raccolta dati, i paesi dove sono state condotte le indagini e gli anni in cui è avvenuta la raccolta delle informazioni  Secondo  stime provenienti da studi effettuati a livello europeo e nordamericano la prevalenza delle malformazioni nella popolazione generale varia tra il 2% ed il 4%, sebbene in alcune casistiche sia risultata più elevata (6%-8%) ed in altre più bassa (1%-3%) (Galbally et al. 2014).

Questo dato è indicativo del fatto che le malformazioni maggiori possono essere causate non solo da farmaci a rischio assunti nei primi tre mesi ma anche da altri fattori, spesso tra loro concomitanti. Si ritiene, infatti, che nel 60% circa dei casi l’origine di una malformazione sia sconosciuta, nel 25%-30% sia d’origine genetica (anomalie cromosomiche, ecc.), nel 2%-10% indotta da infezioni virali. Un effetto tossico per lo sviluppo dell’embrione è stato dimostrato per l’alcool e per alcuni farmaci come carbamazepina, derivati cumarinici, fenobarbitale, fenitoina, retinoidi (precursori della Vitamina A), sodio valproato, citostatici e sostanze d’abuso come la cocaina; anche le radiazioni ionizzanti (radioterapia) sono considerate embriotossiche.

Anche il fumo di sigaretta, spesso erroneamente utilizzato in gravidanza per alleviare gli stati d’ansia e di tensione, è considerato un accertato fattore di rischio per un fisiologico sviluppo del feto; neonati di madri “fumatrici” spesso presentano un basso peso alla nascita, alterazioni dell’indice di Apgar e disturbi respiratori.

I dati più affidabili sui rischi di malformazioni conseguenti a specifici trattamenti farmacologici sono, attualmente, quelli che derivano da studi longitudinali prospettici e caso-controllo, ma anche da revisioni sistematiche della letteratura e da studi metanalitici.

Per quanto riguarda in maniera specifica l’esposizione neonatale a SSRI nei primi tre mesi, il rischio di provocare una malformazione congenita nelle gravide esposte a tali farmaci è risultato nella maggior parte degli studi nell’ambito del rischio  (2% – 4%)  di una donna gravida non esposta.  Tuttavia, in alcuni studi è stato riportato nelle pazienti trattate con SSRI un rischio relativo (RR) di malformazioni cardiache lievemente superiore a quello di gravide non esposte; secondo questi studi il rischio assoluto (RA) di indurre una malformazione cardiaca interesserebbe circa 1.5% dei neonati esposti in utero.  Alcuni esempi possono essere utili per valutare il peso e la rilevanza clinico-epidemiologica dei dati oggi disponibili sul rischio di malformazioni  in neonati esposti ad SSRI.

In una ricerca pubblicata sul New England Journal of Medicine è stato riportato che l’esposizione alla sertralina (farmaco appartenente alla classe degli SSRI) nel primo trimestre di gravidanza presentava un RR di indurre atresia anale circa 4 volte maggiore rispetto all’incidenza della stessa malformazione nelle donne esposte ad altri AD.

Tenendo conto che nella popolazione generale l’atresia anale è una malformazione congenita molto rara, poiché colpisce cinque neonati su 10.000 (0,06%), il RA di tale malformazione in un neonato  esposto a questo AD sarebbe 0,2%, (Luik et al.  nel 2007).

Un’altra ricerca pubblicata sul British Medical Journal (Petersen et al. 2009) ha riportato un RR di  anomalia del setto cardiaco in neonati esposti a SSRI (come classe) quasi doppio (RR=1,9) rispetto ai non esposti. In questo caso, poiché nella popolazione generale questa anomalia cardiaca colpisce circa lo 0,5% dei neonati, il RA sarebbe dell’1%.

Una recente meta-analisi, eseguita su 12 studi clinici, non ha evidenziato un significativo aumento del RR di malformazioni in generale nei neonati esposti in utero ad SSRI. Nella stessa ricerca si evidenziava, tuttavia, un lieve incremento del RR solo per le malformazioni cardiache (RR 1,4);  considerando che il tasso di malformazioni cardiache nei neonati non esposti è di 10/1000, il RA sarebbe di 13 neonati su 1000, (Grigoriadis et al. 2013b). Le indicazioni che provengono dalle recenti line-guida internazionali (ACOG 2008; SIGN 2012) e dalle revisioni della letteratura, tendono ad escludere per questa classe di AD un rischio di teratogenesi strutturale e suggeriscono pertanto la compatibilità di un trattamento con SSRI anche in corso di gravidanza, ovviamente nelle donne affette da gravi disturbi depressivi e/o ansiosi (Huybrechts et al. 2014; Ray & Stowe 2014).

In conclusione si può affermare, allo stato attuale delle conoscenze scientifiche, che gli SSRI maggiormente prescritti (fluoxetina, sertralina, citalopram, sertralina, escitalopram) possono essere utilizzati da donne in gravidanza anche nel primo trimestre se la situazione psicopatologica lo richiede e se non esistono, ovviamente, alternative di provata efficacia  terapeutica.

Al momento le informazioni cliniche sulla sicurezza degli SSRI in gravidanza non consentono di indicare all’interno della classe un farmaco più sicuro di altri; di conseguenza nella pratica clinica la scelta dell’AD dovrà essere presa valutando la condizione clinica della donna, la sua storia psichiatrica e la risposta a precedenti trattamenti. La terapia  antidepressiva  dovrebbe essere prescritta da specialisti esperti, impostando trattamenti personalizzati e condividendo sempre, attraverso una informazione corretta, la strategia terapeutica proposta. E’ inoltre necessario fornire alla gestante informazioni scientifiche aggiornate sui rischi-benefici del trattamento farmacologico nelle diverse fasi della gravidanza e sui quelli, altrettanto importanti,  che potrebbe comportare il non trattamento di una grave condizione psicopatologica  (Bellantuono et al. 2014).

 

Bibliografia

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(Tratto da: Cesario Bellantuono, Antidepressivi in gravidanza e rischio di malformazioni: quali evidenze dalla ricerca clinica?, in Scienze e Ricerche n. 8, giugno 2015, pp. 77-79)