NG2 nella genesi e terapia dei gliomi

jjjdi Davide Schiffer, Marta Mellai, Enrica Bovio, Ilaria Bisogno, Laura Annovazzi Centro Ricerche, Fondazione Policlinico di Monza, Vercelli

NG2 è un condroitinsolfato proteoglicano espresso dai precursori oligodendrogliali, dai periciti e dalle cellule endoteliali. Durante lo sviluppo embrionale viene espresso a un certo stadio di evoluzione dei progenitori e scompare poi nella vita adulta quando i precursori si differenziano in oligodendrociti adulti normali. Nei periciti esso è espresso precocemente rispetto alla a-sm-actina. E’ stata ipotizzata la possibilità che i precursori oligodendrogliali NG2-positivi siano elementi di origine dei gliomi. Essi, infatti, si trovano variabilmente negli astrocitomi, oligodendrogliomi e glioblastomi, in rapporto alla malignità. Si trovano pure negli oligodendrogliomi sperimentali da etilnitrosourea transplacentare. Si è tentato di sfruttare la partecipazione degli elementi NG2-positivi alla genesi dei gliomi a scopi terapeutici con risultati incoraggianti e il percorso terapeutico merita di essere seguito.

La genesi formale delle neoplasie gliali si è venuta delineando a partire da Virchow fino allo sviluppo delle classificazioni istogenetiche degli anni’ 50 del secolo scorso. Gli elementi gliali primitivi, indifferenziati e proliferanti delle matrici germinative e loro derivati sono i responsabili primi, mentre la loro differenziazione condiziona i fenotipi tumorali. Una visione riassuntiva del problemacontempla la capacità di auto-rinnovarsi delle cellule maligne e di quelle primitive embrionali e le stesse alterazioni genetiche nelle cellule originanti il glioma, le cellule staminali tumorali, e nel tumore. Le cellule staminali tumorali derivano per trasformazione tumorale delle cellule staminali neurali normali e l’eterogeneità dei gliomi dipenderebbe dallo stadio di differenziazione degli elementi primitivi e progenitori di origine. Tumori potrebbero svilupparsi anche dalla conversione di elementi gliali adulti per dedifferenziazione con regressione embrionaleoppure per acquisizione di staminalità da parte di cellule tumorali differenziatesotto l’influenza del microenvironment14. Recentemente, è stata riconosciuta la possibilità che gliomi si sviluppino da uno stadio particolare degli elementi primitivi e dei progenitori/precursori, caratterizzato dall’espressione di NG2 o CSPG4 (condroitin solfato proteoglicano 4). NG2 sarebbe un marcatore dei precursori oligodendrogliali (PO) capaci di differenziarsi in oligodendrociti maturi e dei periciti, situati nei tubi vasali all’esterno delle cellule endoteliali con cui interagiscono. La proteina NG2 ha un peso molecolare di 252 kD nella forma nativa e possiede tre domini: uno extracellulare, che costituisce il 95% della proteina, uno intracellulare ed uno di membrana. NG2 è co-espresso con il platelet derived growth factor a (PDGFRa) e funziona attivando laβ1 integrina. Esso comparirebbe ad un certo punto dello sviluppo nei progenitori derivanti dagli elementi indifferenziati primitivi e impegnati nella linea oligodendrogliale. I PO proliferano e migrano a popolare tutto il sistema nervoso centrale (SNC) differenziandosi negli oligodendrociti coinvolti nel processo di mielinizzazione. NG2 e PDGFRa sarebbero invece regolati in basso con la maturazione. La presenza di cellule NG2+ anche nella corteccia cerebrale giustificherebbe la loro differenziazione in astrociti. I PO rappresentano la principale popolazione di cellule in ciclo nel cervello adulto situati cioè nella zona sotto-ventricolare (SVZ), residuo della matrice germinale, nella corteccia e nella sostanza bianca dell’adulto. Sono stati definiti come una terza classe di macroglia, i polidendrocitio cellule neurogliali β. Sarebbero coinvolti nel processo di rimielinizzazione di assoni demielinizzati, nella risposta ai danni del SNC e come supporto alle strutture sinaptiche e ai neuroni. Nella SVZ del topo, cellule NG2+ si trovano come cellule amplified transit C esprimenti epidermal growth factor receptor (EGFR) e Olig2, PDGFRa, A2B5 e 2′,3′-cyclic nucleotide phosphodiesterase(CNPase). I PO NG2+ sono stati considerati precursori di gliomi nell’adulto, e sono stati osservati in oligodendrogliomi da N-etil-N-nitrosourea (ENU) transplacentare nel ratto. E’ da ricordare che i glicosoaminoglicani e il condroitinsolfato erano già stati descritti nei gliomi istochimicamente e biochimicamente prima della descrizione di NG2. Nei gliomi umani, NG2 e PDGFRa sono espressi in oligodendrogliomi, astrocitomi, dove NG2 è mutualmente esclusivo con GFAPed, eterogeneamente, nei glioblastomi (GB), prevalentemente sulla superficie cellulare e con una morfologia diversa da quella delle cellule NG2+ residenti nel cervello normale. L’espressione di NG2 è dunque variabile nei gliomi, presente nel 50% dei GBe correla con il grado di malignità.

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Leggi l’articolo completo: Davide Schiffer, Marta Mellai, Enrica Bovio, Ilaria Bisogno, Laura Annovazzi, NG2 nella genesi e terapia dei gliomi, in Scienze e Ricerche n. 50, luglio 2017, pp. 37-41