Un enzima potrebbe essere la chiave di volta per la cura dell’Alzheimer

di Giovanni Stelitano, biotecnologo.

Si chiama Glicogeno Sintasi Chinasi 3 (GSK3) l’enzima che i ricercatori stanno studiando da ormai una decade come possibile bersaglio per la cura dell’Alzheimer. Inizialmente scoperto dal gruppo di ricercatori guidato da Embi nel 1980 per l’importante ruolo che svolge nel processo biologico conosciuto come gliconegenesi, la GSK3 è tutt’ora oggetto di studio per le numerose altre funzioni svolte nel metabolismo cellulare e nel decorso di numerose patologie, tra cui il diabete, l’Alzheimer e il Parkinson, il disturbo bipolare e la dipendenza alle droghe.

Caratterizzazione dell’enzima

La GSK3 è una proteina monomerica, è cioè formata da un unico monomero che ha funzione strutturale e possiede il sito attivo in cui viene processata l’attività enzimatica. Studi specifici sul sito attivo e sull’attività enzimatica della GSK3 hanno dimostrato che essa riconosce e lega più di un centinaio di substrati, mentre i calcolati teorici indicano che può processare circa quattrocento molecole. Sono state riscontrate due isoforme della GSK3 date dallo splicing alternativo del suo messaggero3: la GSK3α e la GSK3β che differiscono sia per i loro bersagli molecolari sia per il ruolo che giocano nei processi biologici all’interno dei differenti tessuti cellulari. Le due isoforme non sono quindi interscambiabili. A dimostrazione di ciò è indicativo il fatto che l’isoforma α è, per esempio, completamente assente negli uccelli, e che la sua assenza non è letale per lo sviluppo del feto nelle altre specie animali, mentre l’assenza dell’isoforma β non permette la differenziazione cellulare di alcuni tessuti come quello neurale e quello cardiaco.

La GSK3 è una protein chinasi serina/treonina specifica, è cioè un enzima che lega un gruppo fosfato a un residuo di serina o di treonina della molecola bersaglio (substrato). In particolare, esso riconosce la sequenza S/T-X-X-X-S/T(P) in cui S è una serina, T è una treonina, X è un amminoacido generico e (P) indica un gruppo fosfato che è stato precedentemente legato da un’altra protein chinasi (definita primed kinase) alla sequenza di riconoscimento. Una volta individuata tale sequenza, la GSK3, in presenza di ioni di magnesio, lega il gruppo fosfato γ, che strappa da una molecola di ATP, alla serina o alla treonina non fosforilata della sequenza di riconoscimento come mostrato nella figura 1.

L’attività della GSK è di tipo processivo, ciò vuol dire che l’enzima continuerà a legare un gruppo fosfato a un residuo di serina o treonina fintanto che essi si trovino a tre amminoacidi di distanza dal residuo precedentemente fosforilato.

Una caratteristica interessante della GSK3 consiste nel fatto che è una proteina costitutiva, ossia sempre presente e attiva all’interno delle cellule, a differenza delle protein chinasi notoriamente inducibili, ossia proteine che necessitano di un induttore che ne attivi la sintesi.

In effetti, un primo processo di regolazione di questo enzima viene attuato già durante la sua sintesi dall’enzima stesso, che si auto-fosforila su un residuo di serina (differente nelle due isoforme). Questo processo porta al massimo l’attività enzimatica, il cui aumento è di circa duecento volte, nelle prime fasi di emivita dell’enzima e ha lo scopo di avere un enzima che sia subito attivo all’interno della cellula.

La GSK3 si può trovare in due forme, una attiva e una inattiva. Il processo di inibizione viene attuato da numerose altre protein chinasi che derivano principalmente da due pathway, quello dell’insulina (come la protein chinasi A, PKA) e quello del Wnt, un complesso di trasduzione dei segnali biologici che permette la risposta cellulare agli stimoli esterni ed è costituito dalle proteine di membrana dipendenti dal calcio nonché da una famiglia di proteine chiamate wingless related proteins da cui prende il nome. Le chinasi attivate da questi due pathway possono fosforilare la GSK3 su una serina nella porzione N-terminale (la serina-9 per quanto riguarda l’isoforma beta, la serina-21 per quanto riguarda l’isoforma alfa). Questo processo fa sì che la coda della porzione N-terminale della GSK3 si sposti sul sito attivo, assumendo un comportamento da pseudo-substrato, e lo nasconda, impedendo così il legame con le molecole bersaglio. Le stesse proteine che inibiscono la GSK3 hanno anche la capacità di defosforilarla per permetterle di tornare allo stato attivo.

Ruolo biologico della GSK3 nell’eziologia dell’Alzheimer

Il morbo d’Alzheimer è una delle malattie degenerative più comuni, che colpisce la popolazione al di sopra dei 65 anni d’età ma talvolta si può sviluppare anche precocemente. Si calcola che circa il 60-70% dei pazienti affetti da demenza si identifichi in questa patologia.

Sono attualmente in fase di valutazione clinica delle terapie a base di litio poiché esso si è dimostrato essere un neuroprotettore già nei pazienti affetti da sindrome bipolare mostrando inoltre la capacità di abbassare il tasso di insorgenza dell’Alzheimer in questi pazienti.

Le ricerche dell’ultimo decennio si sono quindi focalizzate nel comprendere i meccanismi d’azione del litio nelle cellule neuronali affette dalla patologia, ed è ormai dimostrato che il litio ha un comportamento competitivo nei confronti del magnesio per il sito attivo della GSK3 bloccando così l’attività enzimatica.

A seguito di questa scoperta è stato approfondito il ruolo dell’enzima nell’insorgenza e nel decorso della malattia…

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Leggi l’articolo completo: Giovanni Stelitano, Un enzima potrebbe essere la chiave di volta per la cura dell’Alzheimer, in Scienze e Ricerche n. 38, 1° ottobre 2016, pp. 85-88