Bianco, bruno e beige: diverse sfumature di grasso

di Monica Colitti, Tommaso Montanari.

Quando la dieta offre più calorie del necessario, esse vengono immagazzinate nel tessuto adiposo. Il vantaggio evolutivo del tessuto adiposo è stato quello di soddisfare la necessità di sopravvivere senza mangiare continuamente, ma oggi che la quantità di cibo disponibile è molto più elevata rispetto al passato, vi è una diffusione epidemica dell’obesità. Secondo recenti dati della World Health Organization, la percentuale di persone adulte sovrappeso in Europa si attesta tra il 32-79% negli uomini e il 28-78% nelle donne e quella delle persone obese tra il 5-23% degli uomini e il 7-36% delle donne (WHO, 2014). Negli adulti, il sovrappeso è definito quando l’indice di massa corporea (BMI) è ≥ 25kg/m2, l’obesità quando il BMI è ≥ 30kg/m2. L’aumento della percentuale di peso nei bambini è un dato allarmante in quanto oltre il 60% dei ragazzi è sovrappeso prima della pubertà. Prevenire l’obesità ed i fattori di rischio ad essa correlati quali la sindrome metabolica, le malattie cardiovascolari, il diabete di tipo 2 e alcune forme di cancro, è diventato un intervento urgente che deve essere attuato attraverso approcci diversi e innovativi. Ovviamente la terapia più comune coinvolge la diminuzione dell’assunzione di cibo e/o l’aumento del consumo di energia, ma da recenti ricerche una delle terapie possibili potrebbe partire proprio dal tessuto adiposo stesso. Ciò riveste importanza anche nel trattamento di pazienti geneticamente predisposti a sviluppare obesità e le conseguenti malattie metaboliche e cardiovascolari. Pertanto, riconsiderando il tessuto adiposo non solo come organo di riserva per lo stoccaggio di substrati altamente energetici, questo lavoro vuole riepilogare le diverse funzioni delle cellule adipose coinvolte in un’ampia gamma di pathways cellulari e porre in luce le nuove e possibili indicazioni nella lotta all’obesità.

Il tessuto adiposo

Il tessuto adiposo è un tessuto connettivo ed è pertanto costituito da due componenti principali distinte: le cellule e la matrice extracellulare. Nel tessuto adiposo la prima componente prevale sulla seconda.

Le cellule adipose sono presenti in tutte le sedi in cui vi sia tessuto connettivo lasso; in determinate regioni gli accumuli di cellule adipose raggiungono un volume tale da sostituire il tessuto lasso, come ad es. nel connettivo sottocutaneo. Un importante accumulo di grasso si trova intorno ai reni, ai visceri e al cuore: l’insieme di questi accumuli va a costituire il cosiddetto grasso viscerale. Accumuli più o meno consistenti di tessuto adiposo si formano anche tra i muscoli e nei sepimenti di connettivo che ne separano i vari fasci, questo grasso è detto interfascicolare. Il tessuto adiposo sottocutaneo interessa l’intera superficie corporea e soprattutto gli strati profondi della pelle. Il grasso è localizzato per il 50% nel pannicolo sottocutaneo, dove svolge una funzione sia coibente che meccanica; per il 45% nella cavità addominale, dove forma il tessuto adiposo viscerale; infine per il 5% nel tessuto muscolare, dove svolge un’azione di aiuto al lavoro muscolare. Gran parte dei depositi viscerali è costituita da grasso mesenterico e omentale; depositi minori, con significato assimilabile al grasso viscerale dell’addome, si trovano in regione epicardica e nel mediastino. Il tessuto adiposo bianco non è molto vascolarizzato e reagisce prontamente ai periodi di minore o maggiore disponibilità alimentare. Si presenta in forma di masserelle e lobi separati da connettivo da cui origina una fittissima rete di fibrille reticolari che circoscrive ogni cellula adiposa e circonda pure i capillari.

Gli adipociti, cellule completamente differenziate, a loro volta sono distinti in due citotipi fondamentali, ovvero gli adipociti bianchi e bruni, molto diversi tra loro per formazione e funzioni. I due tipi cellulari si organizzano rispettivamente nel tessuto adiposo bianco (WAT, white adipose tissue) e in quello bruno (BAT, brown adipose tissue) (Tabella 1).

Al microscopio ottico le cellule del WAT appaiono come elementi rappresentati per oltre il 90% del loro volume da un’unica goccia lipidica non circondata da membrana (da cui il termine di tessuto adiposo univacuolare), che occupa quasi interamente il citoplasma. Sono cellule molto grandi, dal diametro di circa 50-100µm e circondate dalla membrana basale, il cui citoplasma è ridotto a una sottile rima appena visibile (Fig.1A). Il nucleo è schiacciato alla periferia dalla goccia lipidica e solo in questa zona perinucleare il citoplasma risulta un poco più abbondante e visibile. Nel citoplasma sono presenti tutti gli organuli quali mitocondri, apparato del Golgi e reticolo endoplasmatico. La forma sferica rappresenta il miglior modo di accumulare volume nel minimo spazio e consente anche di esportare una notevole massa di molecole energetiche senza scomporre troppo l’anatomia del tessuto: in una sfera, infatti, una minima riduzione di diametro corrisponde a una considerevole riduzione del volume.

Il BAT, nella specie umana, è presente durante la vita fetale e nel neonato, ma è stato recentemente dimostrato attraverso la tomografia a emissione di positroni con fluorodesossiglucosio (FDG PET) combinata con la tomografia computerizzata a raggi X (TC), che nell’uomo adulto esistono aree metabolicamente attive di adipociti bruni positive alla termogenina (uncopling protein 1 o UCP1) (Virtanen et al., 2009; Gifford et al., 2015) localizzate nelle aree sottocutanee dei muscoli anteriori del collo, nella parete addominale anteriore e nell’inguine; in aree perivascolari a livello di arteria carotide comune, aorta, arteria brachiocefalica e arteria coronaria epicardica; a livello del pericardio e nelle zone connettivali che circondano reni, ghiandole surrenali, pancreas e fegato (Jeremic et al., 2016).

È invece ben sviluppato in alcuni roditori e negli animali ibernanti.

L’organizzazione del BAT è globulare, le cellule sono grandi circa un terzo dell’adipocita bianco (40µm) e presentano nucleo sferico centrale, il citoplasma contiene numerosissime gocce lipidiche ricche di trigliceridi, fosfolipidi, glicolipidi, colesterolo (da cui il nome alternativo di grasso multivacuolare) (Fig.1B). Le caratteristiche principali di questo tessuto adiposo sono la colorazione rosso-brunastra (da cui il nome di grasso ‘bruno’), la ricchissima vascolarizzazione e la presenza nelle cellule di molti mitocondri con abbondanti creste (Cannon e Nedergaard, 2004; Cinti, 2005). Questa particolare morfologia mitocondriale è dovuta alla necessità di avere la massima estensione possibile della membrana mitocondriale interna dove è inserita l’UCP1, la proteina funzionale di queste cellule (Cinti et al., 2001; Klaus et al., 1991). Questa proteina è espressa unicamente in queste cellule ed è responsabile del meccanismo molecolare di produzione di calore da parte dell’adipocita bruno. La proteina è detta ‘disaccoppiante’ in quanto nei mitocondri del BAT la respirazione cellulare è disaccoppiata dalla sintesi dell’adenosina trifosfato (ATP, adenosine triphosphate), pertanto l’ossidazione degli acidi grassi, anziché ATP, produce calore utile per aumentare, ad es., la temperatura corporea degli animali ibernanti al momento del risveglio. L’UCP1 causa la diffusione di protoni attraverso la membrana mitocondriale interna portando a una perdita del gradiente elettrochimico che il mitocondrio normalmente usa per produrre ATP (Klingenberg, 1999).

Nonostante gli adipociti bruni da soli costituiscano la maggior parte del volume del tessuto, altri tipi cellulari sono inclusi in esso: cellule endoteliali dei capillari, cellule interstiziali e pre-adipociti che, in condizioni di un’aumentata richiesta di termogenesi, si dividono e si differenziano per formare nuovi adipociti bruni (Prunet-Marcassus et al., 2006). È ampiamente riconosciuto che il BAT gioca un ruolo fisiologicamente dominante nella termogenesi non da brivido, ad es. quando la temperatura corporea sale da un livello estremamente basso durante il risveglio dal letargo (Kitao e Hashimoto, 2012). La termogenesi del BAT è fisiologicamente stimolata dalla noradrenalina (o norepinefrina) rilasciata dalle fibre nervose del sistema simpatico che lo innervano. La trasduzione del segnale della termogenesi avviene principalmente attraverso i recettori β3-adrenergici presenti sulla membrana degli adipociti bruni ed è accoppiata all’attivazione dell’adenilato ciclasi (AC, adenylyl cyclase) che porta ad un aumento dei livelli di adenosina monofosfato ciclico (cAMP, cyclic adenosine monophosphate) citosolico (Zhao et al., 1998). L’aumento del cAMP induce l’idrolisi delle riserve di trigliceridi attraverso l’attivazione della protein chinasi A (PKA, protein kinase A). Attraverso questo processo, gli acidi grassi vengono liberati e fungono da substrato per l’ossidazione mitocondriale e allo stesso tempo attivano le UCP1 (Cannon e Nedergaard, 2004).

Seale et al. (2008) hanno descritto l’esistenza di due popolazioni di tessuto adiposo bruno: quello “classico” (per es. interscapolare) e quello “reclutabile” sparso tra i depositi di tessuto adiposo bianco. Petrovic e collaboratori (2010) hanno denominato questo terzo tipo cellulare adipociti “brite” (“brown-in-white”) o adipociti beige, le cui caratteristiche, proprietà e funzioni sono intermedie fra i due tipi precedentemente descritti. Per comprendere l’origine degli adipociti beige è utile ricordare quella dei bianchi e dei bruni.

Differenziamento del tessuto adiposo bianco, bruno e beige

Il tessuto adiposo deriva dal mesoderma embrionale e condivide con il midollo osseo la presenza di una popolazione di cellule eterogenea che comprende cellule staminali mesenchimali (MSC, mesenchymal stem cells) da cui si sviluppano gli adipociti, ma anche cellule cartilaginee, osso e tessuto muscolare (Pittenger et al., 1999). Una volta che le MSCs sono indirizzate verso la linea adipocitaria, attraverso un processo chiamato “determinazione”, esse portano alla formazione di pre-adipociti dall’aspetto simile ai fibroblasti, che hanno la capacità di differenziarsi in adipociti maturi.

In molte specie animali la formazione del WAT comincia nel mesoderma durante la fase media e terminale della vita intrauterina, come morfologicamente evidenziato negli embrioni di uomo, maiale, topo e ratto (Poissonnet et al, 1983; Valet et al., 2002). Dopo la nascita, l’espansione del tessuto adiposo è estremamente rapida e ha come risultato non solo una crescita delle dimensioni cellulari, ma anche del numero delle cellule adipose.

Una volta indotto lo stimolo differenziativo, le cellule sono sottoposte a profondi cambiamenti a livello sia trascrizionale che morfologico (Avram et al., 2007).

La crescita e il differenziamento delle cellule di grasso è controllata dalla comunicazione tra le singole cellule e tra le cellule e l’ambiente extracellulare attraverso una serie di stadi. Due sono i principali eventi coinvolti: il reclutamento e la proliferazione dei pre-adipociti, seguito dalla fase di differenziamento che li converte in cellule mature dalla forma sferica e in grado di accumulare lipidi. L’adipogenesi avviene nel corso di tutta la vita in risposta sia al normale rinnovamento cellulare che al bisogno di aumentare le riserve di grasso che accade anche quando si eccede al fabbisogno nutrizionale (Gregoire et al., 1998). Si possono distinguere due fasi di crescita del tessuto adiposo: una prima fase caratterizzata da una marcata iperplasia che aumenta il numero delle cellule e una fase adulta in cui il numero di adipociti è apparentemente stabile e compare invece una crescita ipertrofica. L’iperplasia è causata dalla differenziamento dei precursori ad adipociti maturi ed è un processo irreversibile, a differenza dell’ipertrofia. Interessante notare che anche nello stadio adulto persiste il potenziale di generare nuove cellule (Johnson e Francendese, 1985; Avram et al., 2007). Alcuni Autori hanno invece proposto una diversa teoria secondo la quale il tessuto adiposo cresce inizialmente grazie alla combinazione di iperplasia e ipertrofia, poi mentre il numero di cellule raggiunge rapidamente un plateau, l’ipertrofia cellulare continua fino al raggiungimento di un “maximum” di dimensione cellulare (Johnson e Francendese, 1985; Otto e Lane, 2005). Quando il “maximum” viene raggiunto, in accordo con l’ipotesi “della dimensione critica della cellula adiposa” (“critical fat cell size hypothesis”), gli adipociti producono e rilasciano una serie di fattori paracrini che controllano la proliferazione dei pre-adipociti e che quindi sono coinvolti nello sviluppo dell’obesità (Hausman et al., 2001). Questa attivazione è indotta principalmente dal fattore di crescita insulino-simile (IGF, insulin-like growth factor) liberato dagli adipociti ipertrofici e dall’insulina libera, incapace di legarsi allo specifico recettore sull’adipocita. Si ha quindi un’iniziale differenziamento delle cellule staminali verso la formazione di adipoblasti e pre-adipociti ed una successiva attivazione della mitosi delle cellule staminali per ristabilire il numero basale di queste a livello dello stroma (Gregoire et al., 1998). I pre-adipociti reclutati mantengono la loro capacità di crescere, ma devono uscire dal ciclo cellulare prima di essere convertiti in adipociti. L’arresto della crescita è il requisito necessario al differenziamento.

Durante il differenziamento, l’acquisizione del “fenotipo adipociti” è caratterizzato da cambiamenti nell’espressione di numerosi geni.

Controllo trascrizionale dell’adipogenesi

I diversi passaggi coinvolti nella transizione da pre-adipociti ad adipociti sono principalmente regolati dall’attivazione di una cascata trascrizionale che coinvolge il recettore nucleare PPARγ (peroxisome proliferator-activated receptor γ) e alcuni membri della famiglia delle C/EBPs (CAAT/enhancer binding proteins) (Gregoire et al., 1998; Rangwala e Lazar, 2000; Rosen e Spiegelman, 2000).

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Leggi l’articolo completo: Monica Colitti, Tommaso Montanari, Bianco, bruno e beige: diverse sfumature di grasso, in Scienze e Ricerche n. 37, 15 settembre 2016, pp. 73-86