Protonterapia e Radioterapia a confronto nel trattamento di neoplasie primarie e radio-indotte

di Marco Rao, Monia Vadrucci.

Il lavoro effettuato riguarda un’analisi costi-utilità tra diversi trattamenti terapici per la cura di patologie oncologiche, considerando i rischi di una seconda neoplasia indotta dal trattamento della primaria: gli organi interessati sono rispettivamente la prostata e la vescica, le tecniche di cura 5, 3 radioterapie e 2 metodi basati sull’uso di protoni. I dati sono forniti dalla letteratura e da attività sperimentali e prodotti sulla base di ipotesi di lavoro in chiave deterministica e probabilistica, utilizzando come criterio di scelta l’ICER (Incremental Cost Effectiveness Ratio) e il WTP (Willingness to Pay). I risultati dimostrano, sulla base dei dati disponibili e dei riferimenti di letteratura, la sostanziale superiorità delle tecniche basate su protoni nella cura delle patologie considerate.

Introduzione

L’adroterapia rappresenta una prospettiva tecnologica di estremo interesse nelle terapie oncologiche (Amaldi & Kraft, 2005): i vantaggi che essa offre rispetto alle terapie convenzionali consistono essenzialmente nella capacità di colpire in modo selettivo ed efficace le sole cellule tumorali; nella capacità di mantenere la collimazione nel fascio di protoni nel suo passaggio nel materiale biologico, minimizzando il danno ai tessuti sani; nella superiore capacità di distruggere i tumori radio-resistenti alla terapia tradizionale. Gli elementi tecnologici necessari consistono nell’acceleratore di protoni e/o di ioni che produce più fasci di particelle (es. sincrotrone); nel sistema di trasporto dei fasci nelle sale di trattamento; nel sistema di posizionamento del paziente; nel sistema di controllo del rilascio di energia (dose); nel piano tridimensionale di trattamento personalizzato sul paziente ottenuto integrando le immagini diagnostiche (Computed Tomography – CT, Magnetic Resonance – MR, Positron Emission Tomography – PET). La più diffusa applicazione dell’adroterapia è rappresentata dai tumori solidi, non infiltranti e fissi e dai tumori rari scarsamente responsivi alle tecniche di radioterapia convenzionale (RT).

Nell’ambito delle terapie basate su protoni, si presentano i risultati di un’attività di ricerca sviluppata dall’Unità Centrale Studi e Strategie (UCS-Studi) e dal laboratorio di Acceleratori di Particelle per Applicazioni Medicali (APAM) di ENEA: nello specifico, le analisi condotte hanno utilizzato i dati economici e di efficacia medica riferibili al progetto TOP-IMPLART (Terapia Oncologica con Protoni – Intensity Modulated Proton Linear Accelerator for Radiotherapy) (Ronsivalle, 2011), sviluppato da ENEA-TECFIS-APAM, Istituto Superiore di Sanità (ISS) e Istituto per la cura dei Tumori (IFO). Obiettivo della suddetta attività è la messa a punto di metodologie generali, applicabili ad un insieme diversificato di patologie, in grado di fornire valutazioni quantitative sulle possibilità tecnico-economiche di applicazione dei trattamenti adroterapici nel contesto del sistema sanitario nazionale (S.S.N.)

Nel lavoro in esame è stata effettuata una valutazione delle conseguenze del trattamento radioterapico di tumori alla prostata e di tumori secondari da questo indotti (l’organo considerato è la vescica).

L’analisi costi-efficacia e costi-utilità

Il trattamento e la cura di diverse patologie cliniche mediante protonterapia offre maggiori vantaggi per la salute (minore tossicità) del paziente rispetto ai trattamenti basati sulle radiazioni convenzionali. Tuttavia, uno dei principali ostacoli connessi alla diffusione di tale tecnologia è rappresentato dai costi per la realizzazione dei centri dedicati, in media ampiamente superiori rispetto a quelli di un centro tradizionale.

In generale, la valutazione economica ed il confronto tra percorsi di cura alternativi in ambito sanitario non possono basarsi esclusivamente su variabili di prezzo/costo. La valutazione economica in sanità dovrebbe essere definita come un’analisi comparativa sia dei costi (risorse utilizzate) che dei benefici (miglioramento dello stato di salute) derivanti dai programmi alternativi, finalizzata ad identificare quello più conveniente dal punto di vista del benessere sociale (Rebba, 2013).

Tra le varie metodologie di analisi economica esistenti in ambito sanitario, l’approccio più opportuno, in grado di tenere conto, da un lato delle diverse ricadute positive e/o negative sulla salute del paziente derivanti dalle tipologie di trattamento e, dall’altro del valore economico associato ai diversi stati di salute sia nel periodo di trattamento che di quello successivo, risulta essere l’Analisi Costo-Utilità (CUA). Secondo tale approccio i risultati sono i benefici del trattamento prescelto, misurati attraverso indicatori che esprimono gli anni di vita guadagnati dal paziente che riceve lo specifico trattamento ponderati per lo stato di salute o qualità della vita, Quality Adjusted Life Years (QALY) (Whitehead & Ali, 2010) (Weinstein, 2009).

La rappresentazione dello spazio degli eventi associato ai percorsi clinici dei pazienti tipicamente l’uso di sistemi dinamici stocastici, in particolare modelli di Markov (Briggs, 1998) e tecniche di simulazione di tipo Monte Carlo: i dettagli tecnici sui metodi possono essere reperiti in molte pubblicazioni, come (Wai-KiChing, 2006) in particolare nell’economia sanitaria (Briggs, 1998).

I processi di Markov sono comunemente impiegati nella descrizione del percorso clinico del paziente in numerosi diversi tipi di patologie: quelli qui utilizzati sono alimentati dai dati forniti dai SSN e da attività sperimentali (PT) (Vu, 2009).

Dati ed ipotesi di base dell’analisi

I dati utilizzati provengono sia da letteratura consolidata (Konski & Speier, 2007) sia legati ad attività di carattere sperimentale (la stima del rischio di seconda neoplasia) con le simulazioni effettuate da ENEA, IFO e APSS. Tali dati sono stati impiegati nell’elaborazione di una struttura decisionale di tipo Markov formulando una serie di assunzioni sul percorso clinico del paziente: il primo “circuito” di tale percorso segue uno standard costituito da trattamento/terapia ormonale/chemioterapia riguardo all’azione di cura, in conformità allo studio di riferimento sulla patologia principale (Konski & Speier, 2007).

Il secondo circuito attiene alla possibilità di insorgenza di una seconda neoplasia indotta dalle radiazioni del trattamento della malattia primaria. Tale seconda neoplasia è stata considerata, formulando una ipotesi arbitraria, come evento generato a distanza di almeno un anno dalla fine del trattamento primario e/o dell’eventuale prosecuzione del controllo mediante terapia ormonale.

Una ulteriore scelta arbitraria è stata compiuta generando l’occorrenza della medesima al di fuori del pattern di cura ormonale della prima: ciò equivale a considerare la seconda neoplasia come evento separato dal modello di risposta standard del paziente per la prima patologia. Le tecniche considerate sono 5, di seguito elencate e brevemente descritte:

-RT Conformazionale Tridimensionale (3D-conformal radiotherapy, 3D-CRT): essa utilizza fasci di radiazioni adattati alla forma del volume bersaglio;

-RT a intensità modulata (intensity modulated radiotherapy, IMRT): permette di irradiare con assoluta precisione e con dosi di radiazioni più elevate anche volumi bersaglio di forma complessa e/o localizzati in stretta prossimità di strutture critiche in grado di tollerare dosi inferiori a quelle richieste per il controllo della neoplasia;

-Volumetric Modulated Arc Therapy (VMAT), diretta evoluzione delle tecniche di IMRT classica: possibilità di erogare al paziente dosi anche molto elevate con un grado di precisione molto alto e talora con un singolo arco di rotazione di 360°del Gantry. A differenza della IMRT che prevede una interruzione della erogazione del fascio per riprogrammare campi o archi successivi, la VMAT permette di somministrare al paziente la dose prescritta in maniera continuativa consentendo in tal modo l’esecuzione del trattamento in tempi minimi (90-120 s);

-Intensity-Modulated Particle Therapy (IMPT):radioterapia con particelle il cui piano di trattamento è ottimizzato in modo che la somma di tutti i fasci di particelle coprano uniformemente in dose il bersaglio (T. Lomax 1999, PSI: “…a number of individually inhomogeneous (in dose) fields are calculated in such a way that, when combined, these fields deliver a homogeneous and conformal dose to the PTV, while reducing dose to selected OARs”);

-Single Field, Uniform Dose (SFUD, T. Lomax AJ (2007), radioterapia con particelle il cui piano di trattamento è ottimizzato ottimizzando ogni singolo fascio di particelle erogato sul volume bersaglio per coprirlo uniformemente in dose.

ENEA, in collaborazione con IFO e APSS, ha sviluppato dei piani di trattamento rispettivamente per fotoni e protoni, allo scopo di stimare il cosiddetto Radiation Induced Second Primary Risk (RISPC), caratterizzandolo con i dati del progetto TOP IMPLART (figura 1). Il risultato di tali attività è stata una stima della Dose Equivalente per Organo (OED) per le 5 tecnologie e del conseguente Excess of Absolute Risk (EAR) usato per stimare l’aumento di rischio di seconda neoplasia e caratterizzabile su specifici organi).

Per quanto concerne i costi è stato preso a riferimento il tariffario della Regione Lazio fornito per le differenti alternative di trattamento considerate, in particolare per la radioterapia con tecniche ad intensità modulata con archi multipli e la protonterapia a ciclo intero: per l’efficacia, si è tenuto conto dei dati di letteratura relativi al trattamento radioterapico e adroterapico di base.

I rischi di tumori secondari da radiazione per ogni tecnica sono stati dedotti con una procedura basata su uno degli studi di riferimento utilizzati (Murray, Henry, Hoskin, Siebert, & Venselaar, 2013) calcolando gli istogrammi Dose-Volume dei diversi piani di trattamento costruiti e tenendo conto della diversa efficacia radiobiologica dei fotoni e dei protoni.

Risultati

La figura 2 illustra i risultati della simulazione del modello di Markov costruito, evidenziando per una ipotetica coorte di 1000 pazienti iniziali, le probabilità di trovarsi in due stati distinti: lo stato di “buona salute”, il miglior stato possibile post-intervento alla prostata, e lo stato di “morte”, l’evento negativo estremo. Per ogni anno è riportata la percentuale di persone che si trova negli stati indicati. Ciò sta a dire che, ad esempio, al 10 anno abbiamo una percentuale di persone in buona salute pari al 64% circa per le due protonterapie considerate, e del 49% circa per le terapie fotoniche. Osservando il grafico emerge in modo immediato come la protonterapia ottenga risultati migliori in termini di salute del paziente.

La figura riporta due tipi di trattamento, Protoni e Fotoni: si è operata questa semplificazione in quanto i due diversi gruppi di terapie presentano risultati molto simili all’interno dei rispettivi gruppi ed invece molto diversi tra i due gruppi stessi. Per comodità di visualizzazione, dunque, allo scopo di evidenziare le differenze tra protoni e fotoni si sono utilizzati i risultati relativi, in particolare, ai casi SFUD (per gli adroni) e 3D-CRT (per i fotoni).

La figura 3 illustra il risultato della analisi costi-utilità, sulla base del costo totale dei trattamenti nell’orizzonte temporale considerato e dell’efficacia sulla salute espressa per mezzo dei QALY.

Anche questi risultati mostrano il forte divario in termini di efficacia fra la protonterapia e le altre opzioni terapeutiche considerate. Il confronto tra terapie alternative può essere effettuato in termini del rapporto tra la differenza di costo e la differenza di efficacia  considerando le terapie prese per coppie. Questo è il metodo del Incremental Cost Effectiveness Ratio (ICER): questo indicatore considera, prendendo le terapie a due a due, il rapporto tra la differenza di costo e la differenza di utilità che si ha nel passare dall’una all’altra. Il grafico in figura 3 illustra che le performance delle due metodiche con protoni risultano sostanzialmente uguali fra loro, così come le performance delle tre metodiche a base di fotoni. Quando una terapia è più efficace ma anche più costosa di una concorrente, per poter effettuare una decisione occorre aggiungere ulteriori criteri: uno dei possibili, pur discutibile, è rappresentato dalla disponibilità a pagare (Willingness To Pay)  (Gafni, 1998). La valutazione è stata completata impiegando il criterio della disponibilità a pagare insieme ai risultati di figura 3, nel contesto di un’analisi di sensitività probabilistica sui parametri di costo ed efficacia delle terapie considerate, con i risultati riportati in figura 4.

La figura illustra il risultato di 1000 simulazioni effettuate sui parametri di costo e di rischio di seconda neoplasia per i due gruppi di terapie (rappresentati, ancora, dai trattamenti SFUD e 3D-CRT). Come visibile, la soglia rilevata dal calcolo effettuato è circa 5.500 €/QALY. Questo risultato è stato confrontato con il valore benchmark di 50.000 $/QALY dello studio di riferimento (Konski & Speier, 2007), mettendo in evidenza la superiorità della protonterapia rispetto alle terapie a base di fotoni per il caso analizzato con i dati disponibili.

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Leggi l’articolo completo: Marco Rao, Monia Vadrucci, Protonterapia e Radioterapia a confronto nel trattamento di neoplasie primarie e radio-indotte. Un’analisi costi-utilità per il progetto TOP-IMPLART, in Scienze e Ricerche n. 36, 1° settembre 2016, pp. 28-32